Malattie genetiche ereditarie. Organizzare le attività degli studenti nella compilazione e nell'analisi degli alberi genealogici Il diagramma dell'albero genealogico mostra l'ereditarietà della fenilchetonuria

La legge della scissione spiega anche l'ereditarietà della fenilchetonuria (PKU), una malattia che si sviluppa a causa di un eccesso dell'importante aminoacido fenilalanina (Phe) nel corpo umano. Un eccesso di fenilalanina porta allo sviluppo del ritardo mentale. L'incidenza della PKU è relativamente bassa (circa 1 su 10.000 neonati), tuttavia, circa l'1% degli individui con ritardo mentale soffre di PKU, costituendo così un gruppo relativamente ampio di pazienti il ​​cui ritardo mentale è spiegato da un meccanismo genetico omogeneo.

Come nel caso dell'epatite cronica, i ricercatori hanno studiato la frequenza di insorgenza della PKU nelle famiglie dei probandi. Si è scoperto che i pazienti affetti da PKU di solito hanno genitori sani. Inoltre, è stato osservato che la PKU è più comune nelle famiglie in cui i genitori sono consanguinei. Un esempio di una famiglia di un probando affetto da PKU è mostrato in Fig. 2.3: Il bambino affetto è nato da parenti di sangue fenotipicamente sani (cugini), ma la sorella del padre del bambino è affetta da PKU.

Riso. 2.3. Un esempio di pedigree familiare in cui la PKU è ereditata (la zia del probando soffre di questa malattia).

Una doppia linea tra i coniugi denota matrimonio consanguineo.

Il resto delle designazioni sono le stesse di Fig. 2.1.

La PKU è trasmessa da un tipo recessivo di ereditarietà, cioè Il genotipo del paziente contiene due alleli PKU di entrambi i genitori. I discendenti che hanno un solo allele di questo tipo non soffrono della malattia, ma sono portatori dell'allele PKU possono trasmetterlo ai propri figli. Sulla fig. 2.4 mostra l'ereditarietà degli alleli PKU da due genitori fenotipicamente normali. Ogni genitore ha un allele PKU e un allele normale. C'è una probabilità del 50% che ogni bambino erediti l'allele PKU da ogni genitore. La probabilità che un bambino erediti gli alleli PKU da entrambi i genitori contemporaneamente è del 25% (0,5 x 0,5 = 0,25; le probabilità sono moltiplicate perché gli eventi di eredità degli alleli da ciascun genitore sono indipendenti l'uno dall'altro).

Il gene PKU e le sue varianti strutturali che si verificano in diverse popolazioni sono ben studiate. Le conoscenze a nostra disposizione consentono una diagnosi prenatale tempestiva al fine di determinare se il feto in via di sviluppo ha ereditato due copie dell'allele PKU da entrambi i genitori (il fatto di tale eredità aumenta notevolmente la probabilità della malattia). In alcuni paesi, come l'Italia, dove l'incidenza della PKU è piuttosto elevata, tale diagnosi è obbligatoria per ogni donna incinta.

Riso. 2.4. Schema di incrocio: meccanismo allelico dell'ereditarietà della PKU.

0 allele dominante ("sano"); [f] un allele recessivo che causa lo sviluppo della malattia. FF, FF bambini fenotipicamente normali (75% di loro): solo il 25% ha un genotipo normale (FF); un altro 50% è fenotipicamente sano, ma è portatore dell'allele PKU (Ff). Il restante 25% dei discendenti è malato ([f][f])

Come già notato, la PKU è più comune tra coloro che sposano parenti di sangue. Sebbene l'incidenza della PKU sia relativamente bassa, circa 1 persona su 50 è portatrice dell'allele PKU. La probabilità che un portatore di un allele PKU sposi un altro portatore di tale allele è di circa il 2%. Tuttavia, quando il matrimonio è tra consanguinei (cioè se i coniugi appartengono allo stesso pedigree in cui è ereditato l'allele PKU), la probabilità che entrambi i coniugi siano portatori dell'allele PKU e contemporaneamente trasmettano due alleli al nascituro diventerà molto più alto 2\ %.

Anomalie che portano ad un aumento del livello fenilalanina sangue, il più delle volte deficit di fenilalanina idrossilasi (PAH) o fenilchetonuria (PKU), illustrano quasi tutti i principi della genetica biochimica relativi ai difetti enzimatici. Tutte le anomalie genetiche del metabolismo della fenilalanina sono dovute a mutazioni down-function nel gene che codifica per la PAH o nei geni necessari per la sintesi o il ripristino del suo cofattore, BH4.

Fenilchetonuria classica(PKU) è giustamente considerato un rappresentante esemplare di errori congeniti del metabolismo. È una malattia autosomica recessiva da degradazione della fenilalanina causata da mutazioni nel gene che codifica per la PAH, l'enzima che converte la fenilalanina in tirosina. La scoperta di Fehling della fenilchetonuria (PKU) nel 1934 fu la prima a dimostrare un difetto genetico come causa del ritardo mentale.

A causa dell'impossibilità di riciclare fenilalanina i pazienti con fenilchetonuria (PKU) accumulano questo amminoacido nei fluidi corporei. L'iperfenilalaninemia danneggia il sistema nervoso centrale che si forma nella prima infanzia e interferisce con il funzionamento del cervello maturo. Una piccola porzione di fenilalanina viene metabolizzata attraverso percorsi alternativi, producendo maggiori quantità di acido fenilpiruvico (il chetoacido da cui prende il nome la malattia) e altri metaboliti escreti nelle urine.

È curioso che sebbene difetto enzimatico noto da decenni, l'esatto meccanismo patogenetico con cui un aumento di fenilalanina danneggia il cervello è ancora sconosciuto. È importante sottolineare che lo sviluppo del danno neurologico causato dal blocco metabolico nella PKU classica può essere ampiamente prevenuto da cambiamenti nella dieta che impediscono l'accumulo di fenilalanina. Il trattamento della fenilchetonuria (PKU) è diventato un modello per il trattamento di molte malattie metaboliche, i cui esiti possono essere migliorati prevenendo l'accumulo del substrato enzimatico e dei suoi derivati.

Screening neonatale per la fenilchetonuria (PKU)

Popolazione ampiamente utilizzata selezione neonati per fenilchetonuria (PKU). La fenilchetonuria (PKU) è un esempio di malattie genetiche per le quali è giustificato lo screening neonatale di massa; la malattia è relativamente comune in un certo numero di popolazioni (fino a 1 su 2900 nati vivi). Il trattamento iniziato presto nella vita è molto efficace; senza trattamento, si sviluppa inevitabilmente un grave ritardo mentale. I test di screening vengono eseguiti pochi giorni dopo la nascita.

Una goccia di sangue da una puntura tacchi, applicato a un filtro di carta, essiccato e inviato a un laboratorio centralizzato per la valutazione dei livelli ematici di fenilalanina e dei rapporti fenilalanina/tirosina. In passato, i campioni venivano raccolti prima che il bambino fosse dimesso dall'ospedale. La tendenza alla dimissione anticipata della madre e del neonato dopo il parto ha cambiato questa pratica. È preferibile non eseguire il test prima delle 24 ore di età perché i livelli di fenilalanina nella fenilchetonuria (PKU) non aumentano fino a dopo la nascita. I risultati positivi del test devono essere confermati tempestivamente, poiché ritardare l'inizio del trattamento più di 4 settimane dopo il parto non evita l'impatto sullo stato cognitivo dei pazienti con fenilchetonuria (PKU).

Varie forme di fenilchetonuria e iperfenilalaninemia

Poiché (PKU) è associato a una marcata deficienza dell'attività della fenilalanina idrossilasi (PAH) (meno dell'1% rispetto al controllo), la PAH mutante con attività residua causa manifestazioni fenotipiche meno gravi, la cosiddetta iperfenilalaninemia e fenilchetonuria atipica (PKU).

Iperfenilalaninemia, diversa dalla fenilchetonuria (PKU), viene diagnosticata se la concentrazione plasmatica di fenilalanina è inferiore a 1 mmol/l con una dieta normale. Questo grado di iperfenilalaninemia è solo 10 volte normale e significativamente inferiore alle concentrazioni riscontrate nella fenilchetonuria classica (PKU) (>1 mmol/L). È improbabile che aumenti moderati di fenilalanina nell'iperfenilalaninemia danneggino la funzione cerebrale e possono anche essere utili se l'aumento è piccolo.<0,4 ммоль), такие дети обращают на себя внимание врачей только благодаря скринингу. Их нормальный фенотип оказался наилучшим показателем безопасного уровня фенилаланина плазмы, который не следует превышать при лечении пациентов с классической фенилкетонурии (ФКУ).

Atipico(PKU) - una categoria che include pazienti con un livello intermedio di fenilalanina tra la PKU classica e l'iperfenilalaninemia; tali pazienti richiedono una certa restrizione di fenilalanina nella dieta, ma meno che per i pazienti con fenilchetonuria classica (PKU). Il complesso di questi tre fenotipi clinici con mutazioni nel gene FAH è un esempio di eterogeneità clinica.

Iperfenilalaninemia: eterogeneità allelica e locus nella fenilchetonuria (PKU)

Molecolare difetti nel gene della fenilalanina idrossilasi. I pazienti con iperfenilalaninemia, inclusa la fenilchetonuria classica (PKU), la fenilchetonuria atipica (PKU) e l'iperfenilalaninemia benigna, hanno un notevole grado di eterogeneità allelica nel locus della fenilalanina idrossilasi (PAH) (più di 400 diverse mutazioni in tutto il mondo).

La stragrande maggioranza degli alleli fenilalanina idrossilasi(FAH) sono mutazioni abbastanza rare che interrompono le proprietà enzimatiche della fenilalanina idrossilasi (PHA) e portano all'iperfenilalaninemia, sebbene siano stati trovati anche polimorfismi benigni o varianti benigne meno frequenti.

Nelle popolazioni origine europea circa due terzi dei cromosomi mutanti noti sono rappresentati da sei mutazioni. Altre sei mutazioni sono responsabili di poco più dell'80% delle mutazioni della fenilalanina idrossilasi (PAH) nelle popolazioni asiatiche. Altre mutazioni patogene sono meno comuni. Per rendere ampiamente disponibili queste informazioni, un consorzio internazionale ha sviluppato un database di mutazioni nel gene della fenilalanina idrossilasi (PAH).

In tutto popolazioni c'è una pronunciata eterogeneità genetica della fenilalanina idrossilasi (PAH). A causa dell'elevato grado di eterogeneità allelica nel locus, la maggior parte dei pazienti con fenilchetonuria (PKU) in molte popolazioni sono eterozigoti composti (cioè hanno due diversi alleli patogeni), il che è pienamente coerente con l'eterogeneità enzimatica e fenotipica osservata in disturbi della fenilalanina idrossilasi (PAH).

All'inizio sembrava che la conoscenza del genotipo fenilalanina idrossilasi(FAG) prevede in modo affidabile i dettagli del fenotipo; questa aspettativa non era pienamente giustificata, sebbene sia stata trovata una certa correlazione tra il genotipo FAH e il fenotipo biochimico.

In termini generali, mutazioni che sopprimono completamente o riducono drasticamente l'attività fenilalanina idrossilasi(FAH) causano la classica fenilchetonuria (PKU), mentre le mutazioni che determinano un'attività enzimatica residua sufficientemente ampia sono associate a fenotipi lievi.

Tuttavia, alcune mutazioni fenilalanina idrossilasi(FAH) nei pazienti omozigoti determinano l'intero spettro dei fenotipi, dalla fenilchetonuria classica (PKU) all'iperfenilalaninemia benigna.

Così, è diventato chiaro che nella formazione fenotipo osservati in uno specifico genotipo, sono coinvolti altri fattori biologici non identificati, senza dubbio compresi i geni modificatori. Questa osservazione, ormai riconosciuta come caratteristica comune a molte malattie monogeniche, indica che anche le malattie monogeniche come la fenilchetonuria (PKU) non sono malattie geneticamente semplici.

Difetti nel metabolismo della tetraidrobiopterina nella fenilchetonuria (PKU)

Inizialmente, si credeva che tutti i bambini fossero ereditari iperfenilalaninemia hanno una carenza primaria di fenilalanina idrossilasi (PAH). È ora chiaro che circa l'1-3% dei pazienti ha un gene PAH normale e la loro iperfenilalaninemia è il risultato di un difetto genetico in uno dei numerosi altri geni coinvolti nella sintesi o nella rigenerazione del cofattore PAH, BH4. L'associazione di un fenotipo, come l'iperfenilalaninemia, con mutazioni in diversi geni è un esempio di eterogeneità del locus.

Come si mostrano le mutazioni nei geni che codificano per le proteine? fenilalanina idrossilasi(FA) e il metabolismo del suo cofattore biopterina, proteine ​​codificate da geni che presentano eterogeneità del locus, di solito entrano nella stessa catena di reazioni biochimiche. I pazienti con carenza di BH4 sono stati identificati per la prima volta perché, nonostante il successo del mantenimento dietetico di una bassa concentrazione di fenilalanina, hanno sviluppato problemi neurologici profondi.

Gli scarsi risultati sono in parte spiegati la necessità di cofattore BH4 per l'attività di altri due enzimi, tirosina idrossilasi e triptofano idrossilasi. Entrambe queste idrossilasi sono fondamentali per la sintesi di neurotrasmettitori monoaminici come la deidrossifenilalanina, la norepinefrina, l'epinefrina e la serotonina. I pazienti con carenza di BH4 hanno una compromissione della sua biosintesi da GTP o della rigenerazione di BH4. Come la fenilchetonuria classica (PKU), la malattia è ereditata con modalità autosomica recessiva.

È importante distinguere i pazienti con difetti nel metabolismo di BH4 da quelli con mutazioni in fenilalanina idrossilasi(FAH), poiché il loro trattamento differisce notevolmente. In primo luogo, poiché la struttura proteica della fenilalanina idrossilasi (PAH) è normale nei pazienti con disturbi BH4, la sua attività può essere ripristinata se a questi pazienti vengono somministrate dosi elevate di BH4, il che porta a una diminuzione dei livelli plasmatici di fenilalanina. Pertanto, il grado di restrizione di fenilalanina nella dieta dei pazienti con difetti nel metabolismo di BH4 può essere significativamente ridotto e alcuni pazienti possono passare a una dieta normale (cioè senza restrizione di fenilalanina).

In secondo luogo, devi anche provare normalizzare livelli di neurotrasmettitore nel cervello di questi pazienti prescrivendo i prodotti tirosina idrossilasi e triptofano idrossilasi: L-dopa e 5-idrossitriptofano, rispettivamente. Per questi motivi, tutti i neonati con iperfenilalaninemia dovrebbero essere sottoposti a screening per anomalie nel metabolismo di BH4.

Risposta alla tetraidrobiopterina con mutazioni nel gene PAH nella fenilchetonuria (PKU)

La maggior parte dei pazienti con mutazioni nel gene fenilalanina idrossilasi(FAH), e non nel metabolismo di BH4, si è verificata una chiara diminuzione del livello di fenilalanina nel sangue sullo sfondo dell'assunzione orale di grandi dosi del cofattore fenilalanina idrossilasi (PHA) BH4. I pazienti con significativa attività residua della fenilalanina idrossilasi (PHA) (cioè i pazienti con fenilchetonuria atipica (PKU) e iperfenilalaninemia) rispondono meglio a questo trattamento, ma anche un piccolo numero di pazienti con fenilchetonuria classica (PKU) è curabile. Allo stesso tempo, la presenza di attività PAH residua non garantisce un effetto sui livelli plasmatici di fenilalanina quando BH4 è prescritto.

È molto probabile che il grado di risposta reazioni su BH4 dipende dalle proprietà specifiche di ciascuna proteina mutante della fenilalanina idrossilasi (PAH), riflettendo l'eterogeneità allelica alla base delle mutazioni PAH. È stato dimostrato che l'introduzione di BH4 nella dieta ha un effetto terapeutico attraverso diversi meccanismi causati da un aumento della quantità del cofattore normale che viene a contatto con quello mutato.

Questi meccanismi includono la stabilizzazione del mutante enzima, proteggendo l'enzima dalla degradazione da parte della cellula, aumentando l'apporto di un cofattore all'enzima avente una bassa affinità per BH4, e altri effetti benefici nelle proprietà cinetiche e catalitiche dell'enzima. Fornire una maggiore quantità di cofattore è una strategia comune utilizzata nel trattamento di molti errori congeniti del metabolismo.

La legge della scissione spiega anche l'ereditarietà della fenilchetonuria

(PKU) - una malattia che si sviluppa a causa di un eccesso di un importante

aminoacidi - fenilalanina (Fe) nel corpo umano. Eccesso

la fenilalanina porta allo sviluppo del ritardo mentale. Frequenza

L'incidenza della PKU è relativamente bassa (circa 1 su 10.000 nuovi

nato), tuttavia, circa l'1% degli individui con ritardo mentale

mov soffrono di PKU, costituendo così un numero relativamente grande

folto gruppo di pazienti il ​​​​cui ritardo mentale è spiegato da

stesso meccanismo genetico.

Come nel caso dell'epatite cronica, i ricercatori hanno studiato la frequenza di insorgenza

PKU in famiglie di probandi. Si è scoperto che i pazienti affetti da PKU,

di solito hanno genitori sani. Inoltre, è stato notato che

La PKU è più comune nelle famiglie in cui i genitori sono consanguinei

parenti. Un esempio di una famiglia di un probando affetto da PKU è

riso. 2.3: malato

fenotipo-

salutare

genitori-

parenti

sofferenza

trasmesso

eredità,

malato

contiene

ricevuto

genitori.

Riso. 2.3. Esempio di pedigree familiare

soffrire

trasmesso

Dolore,

Sono

eredità (la zia del probando soffre

portatori di alleli PKU e maggio

questa malattia).

devolvere

La doppia linea tra i coniugi denota

riso. 2.4 mostrato

consanguineo

Riposo

Alleli PKU da due

le denominazioni sono le stesse di Fig. 2.1.

fenotipicamente

normale

genitori.

leu ha un allele PKU e un allele normale. Probabilità

che ogni bambino può ereditare l'allele PKU da ognuno

esimo dei genitori, è del 50%. La probabilità che il bambino porterà

Gli alleli PKU di entrambi i genitori vengono studiati contemporaneamente, è del 25%

(0,5 x 0,5 \u003d 0,25; le probabilità si moltiplicano perché gli eventi vengono ereditati

gli alleli di ciascuno dei genitori sono indipendenti l'uno dall'altro).

Il gene PKU e le sue varianti strutturali si trovano in differenti

le popolazioni sono ben studiate. La conoscenza che abbiamo a nostra disposizione

Riso. 2.4. Schema di incrocio: meccanismo allelico dell'ereditarietà della PKU.

F - allele dominante ("sano"); [f] - allele recessivo che causa

lo sviluppo della malattia. FF, FF - bambini fenotipicamente normali (75% di loro); soltanto

al 25% ha un genotipo normale (FF); un altro 50% è fenotipicamente sano,

ma sono portatori dell'allele PKU (Ff). Il restante 25% dei discendenti è malato

([f][f]).

ing, consentono una diagnosi prenatale tempestiva

tic per determinare se il germe in via di sviluppo ha ereditato

respirare due copie dell'allele PKU da entrambi i genitori (il fatto di un tale ereditario

svanire aumenta drasticamente la probabilità di malattia). In alcuni paesi,

ad esempio, in Italia, dove l'incidenza della PKU è abbastanza elevata

succo, tale diagnostica viene eseguita senza fallo per ciascuno

latte di una donna incinta.

Come già notato, la PKU è più comune tra coloro che aderiscono

sposa parenti di sangue. Anche se l'incontro

La prevalenza della PKU è relativamente bassa, con circa 1 persona su 50

portatore dell'allele PKU. La probabilità che un portatore dell'allele

PKU sposerà un altro portatore di tale allele, è

circa il 2%. Tuttavia, quando si conclude un matrimonio tra consanguinei,

fratelli (ovvero se i coniugi appartengono allo stesso pedigree, in

quale allele PKU è ereditato) la probabilità che

entrambi i coniugi saranno portatori dell'allele PKU e allo stesso tempo

darà due alleli al nascituro, sarà significativamente superiore al 2%.

Un certo numero di mutazioni genetiche, in cui viene modificata la struttura di un solo gene, porta allo sviluppo del ritardo mentale. Secondo alcune stime, nel 7-10% dei pazienti con oligofrenia, è causata da mutazioni di questo tipo.

La totalità delle reazioni biochimiche che si verificano nel corpo è chiamata metabolismo. Molti geni codificano proteine ​​coinvolte come enzimi in determinate reazioni metaboliche. Una mutazione in un tale gene può indurre il corpo a produrre un enzima meno attivo o completamente inattivo e talvolta a una completa cessazione della sintesi enzimatica. In questo caso, la reazione, normalmente catalizzata da questo enzima, rallenta o non si verifica affatto, causando il corrispondente disturbo ereditario, uno dei cosiddetti disordini metabolici congeniti. Le malattie genetiche ereditarie più comuni includono fenilchetonuria, anemia falciforme, malattia di Tay-Sachs, emofilia, diabete mellito. Il grado della loro influenza sul fenotipo dipende dall'importanza dell'enzima interessato per l'organismo. Abbiamo visto sopra che la malattia di Tay-Sachs e la fibrosi cistica portano alla morte. Alcune altre anomalie genetiche causano vari gravi disturbi nel corpo, ma non sono fatali.

La fenilchetonuria e l'albinismo influenzano la stessa via metabolica.

La fenilchetonuria è una malattia in cui, a seguito di una mutazione, viene interrotta la struttura dell'enzima coinvolto nel metabolismo dell'aminoacido fenilalanina (fenilalanina idrossilasi). Questo enzima è necessario per convertire la fenilalanina in tirosina. Tali malattie sono chiamate enzimopatie, cioè causato da un difetto negli enzimi (enzimi). Con questa malattia, la fenilalanina e i suoi prodotti metabolici impropri (acido fenilacetico) si accumulano nel sangue, causando danni al sistema nervoso in via di sviluppo. Fondamentalmente, questa è la distruzione della mielina e la degenerazione del sistema nervoso di tipo spugnoso. Ci sono ritardo mentale, microcefalia, psicosi, tremore, attività convulsiva, spasticità.

La fenilchetonuria colpisce individui omozigoti per un gene recessivo che li priva della capacità di sintetizzare uno degli enzimi necessari per convertire l'aminoacido fenilalanina in un altro aminoacido, la tirosina. Invece di essere convertita in tirosina, la fenilalanina viene convertita in acido fenilpiruvico, che si accumula in quantità tossiche nel sangue, attacca il cervello e (se non trattata tempestivamente) provoca ritardo mentale. L'urina dei pazienti contiene anche acido fenilpiruvico, che le conferisce un odore caratteristico. Attualmente, la fenilchetonuria viene trattata con una dieta speciale. Per fare questo, nei primi anni di vita di un bambino, la fenilalanina è quasi completamente esclusa dalla sua dieta. Quando lo sviluppo del cervello è completo, un paziente con fenilchetonuria passa a una dieta normale, ma una donna con questa malattia genetica dovrebbe seguire una dieta a basso contenuto di fenilalanina durante la gravidanza per prevenire lo sviluppo anormale del cervello fetale. Negli Stati Uniti, tutti i neonati vengono regolarmente sottoposti a screening per PKUb e alcuni altri disturbi metabolici congeniti in molti stati.

Negli individui omozigoti per il gene dell'albinismo, non esiste un enzima che normalmente catalizza la conversione della tirosina in melanina, cioè il pigmento che determina il colore bruno o nero degli occhi, dei capelli e della pelle. Gli albini hanno i capelli bianchi e la pelle e gli occhi molto chiari. Naturalmente, potrebbe sorgere la domanda se i pazienti con fenilchetonuria siano anche albini, poiché la tirosina non si forma nel loro corpo, da cui, in ultima analisi, si ottiene la melanina. Tuttavia, tali pazienti non sono albini, perché la tirosina non si forma solo nel corpo stesso dalla fenilalanina, ma entra anche nel corpo con il cibo. È vero, i pazienti con fenilchetonuria di solito hanno gli occhi chiari, la pelle chiara e i capelli biondi. Naturalmente tra loro si possono trovare anche albini, ma solo se l'individuo è omozigote per entrambi i geni recessivi.

L'ereditarietà della fenilchetonuria (PKU) spiega la legge di scissione. Questa mutazione è recessiva, cioè può resistere nel fenotipo solo nello stato omozigote. La più alta incidenza di fenilchetonuria è stata osservata in Irlanda (16,4 casi ogni 100.000 nati); per confronto: negli USA - 5 casi ogni 100mila neonati.

Il gene PKU e le sue varianti strutturali che si verificano in diverse popolazioni sono ben studiate. Le conoscenze a nostra disposizione consentono di effettuare tempestivamente una diagnostica prepatologica al fine di determinare se un feto in via di sviluppo abbia ereditato due copie dell'allele PKU da entrambi i genitori (il fatto di tale eredità aumenta notevolmente la probabilità della malattia). In alcuni paesi, come l'Italia, dove l'incidenza della PKU è piuttosto elevata, tale diagnosi è obbligatoria per ogni donna incinta.

La PKU è più comune tra coloro che sposano parenti di sangue. Sebbene l'incidenza della PKU sia relativamente bassa, circa 1 persona su 50 è portatrice dell'allele PKU. La probabilità che un portatore di un allele PKU sposi un altro portatore di tale allele è di circa il 2%. Tuttavia, quando il matrimonio è tra consanguinei (cioè se i coniugi appartengono allo stesso pedigree in cui è ereditato l'allele PKU), la probabilità che entrambi i coniugi siano portatori dell'allele PKU e contemporaneamente trasmettano due alleli al nascituro diventerà molto più alto del 2 %.

Nel caso della fenilchetonuria, abbiamo un vivido esempio di come sia possibile prevenire lo sviluppo di una malattia di natura genetica selezionando le influenze ambientali. Attualmente, la fenilchetonuria viene facilmente rilevata durante gli esami di routine dei neonati a 2-3 giorni di età (normalmente, la concentrazione di fenilalanina nel plasma sanguigno non deve superare i 4 mg / dl). I pazienti passano a una dieta a basso contenuto di fenilalanina, che aiuta a evitare danni al sistema nervoso durante lo sviluppo. In questo caso la tirosina diventa un amminoacido essenziale ed è necessario assicurarne la presenza nella dieta. Il periodo più critico sono le prime fasi dell'ontogenesi, quindi in età adulta molti non aderiscono più alle restrizioni dietetiche, sebbene ciò sia ancora auspicabile. Le donne con fenilchetonuria, indipendentemente dalla loro condizione, devono seguire una dieta speciale durante la gravidanza, altrimenti gli alti livelli di fenilalanina nel sangue avranno un effetto dannoso sullo sviluppo del feto.

La fenilchetonuria è un buon esempio di interazione genotipo-ambiente. L'essenza di questa malattia è la diversa sensibilità degli individui con genotipi diversi alle influenze ambientali. Lo stesso ambiente (in questo caso l'ambiente è la natura della nutrizione) in alcuni genotipi provoca una grave malattia (fenilchetonuria), mentre in altri genotipi non si osservano assolutamente alterazioni patologiche. In altre condizioni ambientali (soggetti a una dieta speciale), le differenze tra i genotipi su questo tratto (fenilchetonuria) scompaiono.

73 reso in fig. 2.3: malato
il bambino è nato con un fenotipo
genitori sani
parenti di sangue (due
cugini e sorelle), ma
soffre la sorella del padre del bambino
PKU.
La PKU è trasmessa dalla recessione
forte tipo di eredità,
quelli. Il genotipo del paziente contiene
due alleli della PKU
da entrambi i genitori. discendenti,
che ne hanno uno solo
un tale allele non soffre
dolore, ma sono
portatori dell'allele PKU e can
trasmettetela ai vostri figli. SU
riso. 2.4 mostra i percorsi di eredità
Alleli PKU da due
fenotipicamente normale
genitori. Ciascuno dei genitori
leu ha un allele PKU e un allele normale. Probabilità
che ogni bambino può ereditare l'allele PKU da ognuno
esimo dei genitori, è del 50%. La probabilità che il bambino porterà
Gli alleli PKU di entrambi i genitori vengono studiati contemporaneamente, è del 25%
(0,5 x 0,5 \u003d 0,25; le probabilità si moltiplicano perché gli eventi vengono ereditati
gli alleli di ciascuno dei genitori sono indipendenti l'uno dall'altro).
Il gene PKU e le sue varianti strutturali si trovano in differenti
le popolazioni sono ben studiate. La conoscenza che abbiamo a nostra disposizione

Riso. 2.4. Schema di incrocio: meccanismo allelico dell'ereditarietà della PKU.
F - allele dominante ("sano"); [f] - allele recessivo che causa
lo sviluppo della malattia. FF, FF - bambini fenotipicamente normali (75% di loro); soltanto
al 25% ha un genotipo normale (FF); un altro 50% è fenotipicamente sano,
ma sono portatori dell'allele PKU (Ff). Il restante 25% dei discendenti è malato
([f][f]).

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Riso. 2.3. Esempio di pedigree familiare
da quale PKU viene trasmessa
eredità (la zia del probando soffre
questa malattia).
La doppia linea tra i coniugi denota
matrimonio consanguineo. Riposo
le denominazioni sono le stesse di Fig. 2.1. ing, consentono una diagnosi prenatale tempestiva
tic per determinare se il germe in via di sviluppo ha ereditato
respirare due copie dell'allele PKU da entrambi i genitori (il fatto di un tale ereditario
svanire aumenta drasticamente la probabilità di malattia). In alcuni paesi,
ad esempio, in Italia, dove l'incidenza della PKU è abbastanza elevata
succo, tale diagnostica viene eseguita senza fallo per ciascuno
latte di una donna incinta.
Come già notato, la PKU è più comune tra coloro che aderiscono
sposa parenti di sangue. Anche se l'incontro
La prevalenza della PKU è relativamente bassa, con circa 1 persona su 50
portatore dell'allele PKU. La probabilità che un portatore dell'allele
PKU sposerà un altro portatore di tale allele, è
circa il 2%. Tuttavia, quando si conclude un matrimonio tra consanguinei,
fratelli (ovvero se i coniugi appartengono allo stesso pedigree, in
quale allele PKU è ereditato) la probabilità che
entrambi i coniugi saranno portatori dell'allele PKU e allo stesso tempo
darà due alleli al nascituro, sarà significativamente superiore al 2%.

Recensisci l'articolo (abstract): “ EREDITÀ RECESSIVA: Fenilchetonuria» dalle discipline « Psicogenetica»